2020年 | プレスリリース・研究成果
難病COPA異常症の発症分子機構の解明 自己免疫・自己炎症性疾患の新規治療薬の開発に期待
【発表のポイント】
- 関節炎や間質性肺炎を引き起こすCOPA＊1異常症の炎症病態が自然免疫シグナル（STING＊2経路）の異常な活性化に起因することを明らかにしました。
- STING特異的阻害剤で処理することで、COPA異常症患者由来細胞の恒常的な炎症応答が改善しました。
- 本研究で用いたSTING阻害剤がCOPA異常症の創薬シーズとなることが期待されます。
【概要】
COPA異常症は、2015年に発見された遺伝性自己免疫・自己炎症性疾患で、関節炎や間質性肺炎を特徴とする常染色体顕性＊3の難治性疾患です。これまでにCOPA遺伝子の変異が起因となり発症することが知られていましたが、その病態発症メカニズムについては不明でした。
東北大学大学院生命科学研究科の向井助教・田口教授らのグループは、COPA異常症モデルマウスを用いて、COPA異常症の炎症病態が自然免疫シグナル（STING経路）の異常な活性化に起因することを明らかにしました。本研究は、COPA異常症の発症原因を初めて明らかにした重要な報告です。
本研究結果は、7月28日（米国時間）のJournal of Experimental Medicine誌（電子版）に掲載されました。
図１ 本研究の概要
野生型細胞では、STINGは恒常的に小胞体を少しずつ脱出しているものの、常にCOP-I小胞がSTINGをゴルジ体から小胞体に運搬することで、小胞体局在を維持している（左）。一方で、COPA 異常症細胞では、COP-I小胞による輸送が阻害されてSTINGがゴルジ体に蓄積し、STINGがパルミトイル化することで下流シグナル分子TBK1及びIRF3が活性化され、IFNβ（I型IFNの一種）が発現上昇する（右）。
【用語解説】
＊1 COPA：Coatomer protein alphaの略。ゴルジ体から小胞体への輸送を担うCOP-I小胞（＊4）を形成するタンパク質の一つ。COPA異常症は、COPA遺伝子の変異により生じる常染色体顕性の遺伝性自己免疫・自己炎症性疾患であり、関節炎および間質性肺炎を特徴とする難病である。
＊2 STING：Stimulator of interferon genesの略。小胞体に局在する4回膜貫通型タンパク質で、細胞質DNAの出現に反応して自然免疫・炎症応答を惹起する。
＊3 顕性：顕性は、有性生殖の遺伝に関する現象である。一つの遺伝子座に異なる遺伝子が共存したとき、顕性の遺伝子の形質が表現型として表れる。
＊4 COP-I複合体：ゴルジ体から小胞体への輸送を担うCOP-I小胞の被覆を行うコートタンパク質複合体。7種類の異なるタンパク質サブユニット（α, β, β', γ, δ, ε, ζ）から構成される
問い合わせ先
（研究に関すること）
東北大学大学院生命科学研究科
担当：田口 友彦（たぐち ともひこ）
電話番号：022-795-6676
E-mail：tomohiko.taguchi.b8*tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）
（報道に関すること）
東北大学大学院生命科学研究科広報室
担当：高橋 さやか （たかはし さやか）
電話番号：022-217-6193
E-mail：lifsci-pr*grp.tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）