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多発性硬化症治療薬が作用する受容体の構造基盤を解明 〜副作用の少ない安全性の高い薬剤の開発に貢献〜

【本学研究者情報】

〇大学院薬学研究科 分子細胞生化学分野 准教授 井上飛鳥
研究室ウェブサイト

【発表のポイント】

  • 多発性硬化症(注1)治療薬と結合した生理活性脂質スフィンゴシン1-リン酸(S1P、注2)受容体の立体構造を解明しました。
  • 多発性硬化症治療薬結合時に特徴的なS1P受容体の内部の構造変化を見出し、S1P受容体を分解に導く構造基盤を明らかにしました。
  • 本研究は、受容体の機能(シグナル伝達や分解)を選択的に誘導する薬剤、すなわち副作用の少ない安全性の高い創薬開発に貢献する研究成果です。

【概要】

自己免疫性疾患の一種である多発性硬化症の患者では、自己反応性の異常Tリンパ球(注3)がS1Pに応答して体内を循環し、脳に到達して過剰な自己免疫反応を引き起こします。多発性硬化症治療薬であるフィンゴリモド(商品名イムセラ)やシポニモド(商品名メーゼント)は、自己反応性Tリンパ球の表面上に存在するS1P受容体(S1PR1)に作用します。治療薬が結合したS1PR1は、S1Pが結合した場合と異なり、細胞内への持続的な取り込みとそれに引き続く分解を受けます。従って、多発性硬化症治療薬を服用した患者の自己反応性Tリンパ球はS1Pに応答できず、脳への移行が阻害されて炎症が抑制されることが知られています(図1)。一方これら治療薬がS1PR1に対してどのような構造変化を誘導することで、分解経路に至るのかその機構は明らかになっていませんでした。

東北大学大学院薬学研究科の井上飛鳥准教授らの研究グループは、中国ハルビン工業大学のYuanzheng He教授らのグループとの共同研究により、3種類の化合物(S1P、フィンゴリモドの代謝活性体、シポニモド)がそれぞれ結合したS1PR1の立体構造を解明し、それに基づいた分子動力学シミュレーション(注4)と機能解析を行うことで治療薬結合型受容体の作動基盤を解明しました。今回の研究成果は、S1PR1を標的にする薬効に優れた多発性硬化症治療薬の開発に貢献するとともに、S1P受容体以外のGタンパク質共役受容体(GPCR、注5)においても副作用を低減させた薬剤の開発に役立つことが期待されます。

本研究の成果は、日本時間12月23日に科学雑誌Nature Chemical Biology誌の電子版に掲載されました。

図1 多発性硬化症治療薬の作用機序
(上)Tリンパ球の体内循環と多発性硬化症治療薬の薬理作用
Tリンパ球は血中とリンパ中を循環しており、リンパ管から血中への移行する際にS1Pの濃度勾配をTリンパ球の細胞表面に存在するS1PR1が感知する。フィンゴリモドは体内で代謝活性体のリン酸化型となると、Tリンパ球のS1PR1に結合してこれを分解に導く。多発性硬化症患者においては、自己反応性の異常Tリンパ球がリンパ中から血中へ移行できず、脳における自己炎症が抑制される。
(下)多発性硬化症治療薬のアレスチンバイアス効果
S1PR1は三量体Gタンパク質を介したシグナル伝達(細胞遊走など)とアレスチンを介した内在化の応答を引き起こす。フィンゴリモドを始めとする多発性硬化症治療薬はS1Pと比べてアレスチン経路を誘導しやすいことから、アレスチンバイアスリガンドとして知られる。

【用語解説】

(注1)多発性硬化症
免疫系によって自身の神経細胞を包むミエリンが破壊され炎症が起こる疾患であり、再発と寛解を繰り返すことで炎症部位が硬くなることに由来して名付けられた。特定疾患に指定されている神経難病。

(注2)スフィンゴシン1-リン酸(S1P)
細胞の脂質二重層を形成するスフィンゴ脂質の代謝物であり、スフィンゴシンがリン酸化されてS1Pとなった後に細胞外へと放出され、細胞間のシグナル分子として働く。

(注3)Tリンパ球
リンパ節中に多い白血球の一種。Bリンパ球が抗体を産生するのに対し、Tリンパ球は標的を直接攻撃することができる。今回の研究対象であるS1PR1を高発現する。

(注4)分子動力学シミュレーション
計算機を用いたシミュレーション手法のひとつであり、原子同士に働く相互作用力に基づいて運動方程式を計算することで原子位置の変化を見ることができる。

(注5)Gタンパク質共役(きょうやく)受容体(GPCR)
細胞表面に存在する受容体であり、細胞外のシグナル分子と結合し、細胞内の三量体Gタンパク質を介したシグナル伝達を介在する。7回細胞膜を貫通する特徴的な構造を有する。ヒトでは約300種類のGPCRが存在し、約3割の既存薬がいずれかのGPCRと結合して薬効を発揮することが知られる。

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問い合わせ先

東北大学大学院薬学研究科
准教授 井上飛鳥
電話 022-795-6861
E-mail iaska*tohoku.ac.jp
(*を@に置き換えてください)

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