2024年 | プレスリリース・研究成果
ダウン症関連遺伝子DSCAMが過剰グルタミン酸の除去を介し、健全なシナプス機能と神経発達、小脳運動学習に関わることを発見
【本学研究者情報】
〇薬学研究科 薬理学分野
准教授 有村奈利子
研究室ウェブサイト
【概要】
国立精神・神経医療研究センター(NCNP)神経研究所病態生化学研究部の星野幹雄部長、出羽健一博士(現：理化学研究所脳神経科学研究センター)の研究グループと、東北大学大学院薬学研究科薬理学分野の有村奈利子准教授の研究グループは、ダウン症関連遺伝子産物DSCAMがシナプス内の過剰なグルタミン酸の除去を介して、健全なシナプス機能と神経発達、そして小脳運動学習に関わることを明らかにしました。
脳神経回路のシナプス伝達において、神経伝達物質・グルタミン酸がシナプス間隙に放出されると、余剰量のグルタミン酸は速やかに周辺の細胞へと回収される必要があります。この過程がうまくいかないと、シナプス機能が傷害され、てんかんや精神疾患、あるいは発達障害の原因となります。しかし、この回収に働くグルタミン酸トランスポーターが、いかにしてシナプスに集積し、効率的に余剰グルタミン酸の回収に働くのか、その分子機構は明らかになっていませんでした。
本研究グループは、DSCAMが小脳の神経細胞で発現し、特にプルキンエ細胞が作るシナプスに局在することを見出しました。次に、Dscam遺伝子の機能喪失マウスでは、プルキンエ細胞上に作られるシナプス（平行線維シナプス）において、グルタミン酸の回収が障害されることを見出しました。このシナプスでの余剰グルタミン酸回収には、バーグマングリア(アストロサイトの一種)細胞膜上に存在するグルタミン酸トランスポーターであるGLAST分子が働くことが知られていますが、Dscam機能喪失マウスではGLASTのシナプスへの集積が阻害されていることがわかりました。さらなる解析の結果、プルキンエ細胞膜上のDSCAMタンパク質が、その細胞外領域を介してバーグマングリア細胞膜上のGLASTと結合し、GLASTをシナプス側へ引きつけて集積させるというということが明らかになりました（次ページ模式図）。さらに、DSCAMの機能が失われて余剰グルタミン酸が小脳に溢れるようになると、小脳のシナプス発達も障害され、そのマウスは小脳を使った目の運動学習能力も損なわれることが見出されました。
本研究では、余剰グルタミン酸を回収するアストロサイト細胞膜上のグルタミン酸トランスポーターが、どのようにしてシナプスを認識しそこに集積できるようになるのか、その分子機構を世界で初めて明らかにしました。DSCAMはダウン症の精神神経症状や、さまざまな精神疾患に関与すると言われています。本研究によって、「DSCAM遺伝子に関連する精神・神経疾患の病態の背後には、余剰グルタミン酸の制御異常がある」という可能性が、世界で初めて示唆されました。
この研究成果は、日本時間2024年2月1日 午後７時（報道解禁日時：英国ロンドン時間2月1日午前10時）に科学雑誌「ネイチャー・コミュニケーションズ(Nature Communications)」にオンラインに掲載されました。
今回の発見の概略図
（左図）ダウン症関連遺伝子産物DSCAMは、後シナプス側の神経細胞膜上に存在し、隣接するバーグマングリア（アストロサイトの一種）細胞膜上のGLASTと結合し、シナプスへと集積させる。これによって、シナプス間隙の余剰グルタミン酸をバーグマングリア内に取り込み、シナプスの適切な機能に働く。さらに、この機能は正常な小脳シナプスの発達と、小脳運動学習にも必要とされる。
（右図）DSCAMが失われると、バーグマングリア上のGLASTをシナプス近傍に集積することができないため、余剰なグルタミン酸を効率的に回収できない。その結果として、シナプスの正常な機能が失われるだけでなく、漏れ出たグルタミン酸によって小脳シナプスの発達が阻害され、さらに小脳の運動学習機能も損なわれる。DSCAMのこうした機能が、ダウン症の精神・神経症状や、あるいはDSCAM遺伝子変異による精神疾患の病態メカニズムに関係する可能性が示唆される。
【用語解説】
1) DSCAM/Dscam遺伝子
Down syndrome cell adhesion molecule (DSCAM) は1998年にヒト２１番染色体のダウン症責任領域で見つかり、ダウン症の関連遺伝子として注目された。さらに、さまざまな精神疾患に関連することが示唆されているがその背後の病態機序は不明である。この遺伝子は、ヒト・マウスなどの脊椎動物だけでなく、ショウジョウバエ等の無脊椎動物においても、神経系の発生に重要な役割を果たすことが報告されてきている。
2) プルキンエ細胞
小脳皮質を構成する抑制性神経細胞の一つで、大きな細胞体と複雑に枝分かれした樹状突起を持つ特徴的な形態を呈する。顆粒細胞から平行線維、下オリーブ核神経細胞から登上線維という２種類の興奮性神経線維の投射を受けて、興奮性シナプス（平行線維シナプス、登上線維シナプス）を形成する。
3) バーグマングリア
小脳だけに存在する、アストロサイトの一種。プルキンエ細胞に投射するシナプスを包み込み、グルタミン酸トランスポーターを介して放出された神経伝達物質(グルタミン酸)を取り込むなど、神経細胞の活動をサポートする役割を持つ。
4) グルタミン酸トランスポーターとGLAST
興奮性シナプスにおいて機能する神経伝達物質であるグルタミン酸は、神経活動依存的に放出された後、グルタミン酸トランスポーターによってシナプス間隙から回収されることによって過剰な入力が起こらないよう制御されている。GLASTはバーグマングリアを含むアストロサイトに発現するグルタミン酸トランスポーターであり、シナプス間隙におけるグルタミン酸濃度が高い場合にのみ応答し、グルタミン酸を細胞内へと取り込む。
問い合わせ先
（研究に関すること）
東北大学大学院薬学研究科 薬理学分野
准教授 有村 奈利子 (ありむらなりこ)
TEL：022-795-5504
E-mail：nariko.arimura.a2*tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）
（報道に関すること）
東北大学大学院薬学研究科・薬学部 総務係
TEL：022-795-6801
E-mail：ph-som*grp.tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）
