【本学研究者情報】

〇大学院薬学研究科　
教授　松沢厚　
研究室ウェブサイト

【発表のポイント】

• 酸化ストレス^(注１)で傷ついた細胞が細胞死を効率よく引き起こす仕組みを発見しました。
• 今回の発見は、がんなどの関連疾患の病因解明の糸口になると共に、酸化ストレスでダメージが蓄積したがん細胞の排除や、がんを抑制する新規創薬の開発につながることが期待されます。

【概要】

　私たちの体を構成する細胞では、活性酸素^(注2)や様々なストレスにさらされ、酸化ストレスが生じます。軽度の酸化ストレス時には、抗酸化応答^(注3)を活性化することで細胞の生存を維持します。一方、重度の酸化ストレス時には、積極的に細胞死を起こし、損傷を受けた細胞を排除することで生体の恒常性を維持していますが、その際、抗酸化応答をOFFにして、効率良く細胞死を引き起こす必要があります。しかしながら、その詳細な機構については、不明な点が多く残されています。

　東北大学大学院薬学研究科の平田祐介助教、中田悠靖修士、松沢厚教授らの研究グループは、特に重度の酸化ストレス時に、抗酸化応答に重要な転写因子^(注4)Nrf2の活性化が積極的に抑制されることで、細胞死が効率よく起きる仕組みを発見しました。Nrf2の活性化を担うキナーゼ分子^（注5）TAK1は、ユビキチン化酵素^（注6）Roquin-2によって酸化ストレス依存的にユビキチン化を受け、分解されます。本機構の破綻は、がんなどの様々な病態の発症・進展への寄与が想定されることから、今回の発見は、がんの病態解明や、がんを抑制する新規創薬の開発に繋がる重要な基礎的知見となります。

　本研究の成果は、5月8日に科学誌Free Radical Biology and Medicineにオンライン掲載されました。

【用語解説】

注１. 酸化ストレス
活性酸素などによって引き起こされる酸化反応により引き起こされる、生体にとって有害な作用のこと。DNA、タンパク質、脂質などの生体分子が酸化されることで、細胞機能障害が生じ、様々な疾患の発症や老化の要因となる。

注２. 活性酸素
ミトコンドリア呼吸の副産物として、あるいはNADPHオキシダーゼなどの酵素的な働きによって、細胞内に生じる反応性の高い酸素分子種の総称。細胞内外からの様々なストレスに曝されることで、さらに産生が亢進することが知られている。DNAやタンパク質などを酸化し、機能障害を引き起こすことで、様々な疾患や老化の原因となる。

注３. 抗酸化応答
活性酸素などの酸化ストレスの要因となる酸化物質の除去、あるいは酸化修飾などに伴う分子機能異常への抵抗や改善といった、酸化ストレスに対する生体の防御反応。

注４. 転写因子
DNAの特定領域に結合し、遺伝子の転写・発現を制御する分子。

注５. キナーゼ分子
基質にアデノシン三リン酸（ATP）の末端リン酸基を導入する反応（リン酸化）を触媒する酵素。細胞内の情報（シグナル）を伝達する重要な働きを持つ。

注６. ユビキチン化酵素
ユビキチンは、76個のアミノ酸からなる比較的分子量の小さいタンパク質で、酵素的反応によって、単量体（モノユビキチン）あるいは多量体（ポリユビキチン）として、基質タンパク質のリジン残基に結合する。この酵素反応を担うのが、ユビキチン化酵素である。ユビキチンの結合様式の違いによって、基質タンパク質に与える効果や影響が異なり、基質タンパク質の分解やDNA修復、小胞膜輸送、シグナル伝達など、多様な生理機能の制御に関わっているが、Roquin-2によるユビキチン化の様式であるK48型ポリユビキチン化修飾は、主にタンパク質分解を誘導するシグナルになることが知られている。

詳細（プレスリリース本文）

問い合わせ先

（研究に関すること）
東北大学大学院薬学研究科
教授　松沢　厚
TEL: 022-795-6827
Email: atsushi.matsuzawa.c6*tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）

（報道に関すること）
東北大学大学院薬学研究科・薬学部　総務係
TEL: 022-795-6801
Email: ph-som*grp.tohoku.ac.jp（*を@に置き換えてください）