【本学研究者情報】

〇大学院医学系研究科　教授　加藤幸成
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【発表のポイント】

• 細胞が酸化ストレスから身を守る新たな仕組みを明らかにしました（SMG1/DNA-PK―NRF2経路の発見）。
• SMG1、DNA-PKという2つの酵素が、細胞の酸化ストレスに対する防御機構を支え、酸化ストレスに強いがん細胞の生存に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。SMG1、DNA-PKを阻害することによって、がん細胞の生存率が低下しました。
• 酸化ストレスは、老化や炎症疾患、がんの発生に関わります。また難治性のがんは酸化ストレスに抵抗して生存する能力が高いことが知られています。本研究の成果は、発生初期のがんおよび既存の治療に対して抵抗を示していたがんに対する新しい治療戦略につながると期待されます。

【概要】

琉球大学大学院医学研究科 藤川 由美子 助教、近畿大学薬学部 山下 暁朗 教授、順天堂大学大学院医学研究科 大野 茂男 特任教授らの横浜市立大学大学院医学研究科在籍時に組織した研究グループおよび理化学研究所環境資源科学研究センター 吉田 稔 ユニットリーダーらの研究グループは、細胞内の活性酸素^(注1)を取り除く新たな仕組みに関わる2つの酵素を明らかにしました。

細胞のストレスに応答するリン酸化酵素^(注2)として知られるSMG1^(注3)およびDNA-PK^(注4)が、酸化ストレス^(注5)から細胞を守る転写因子^(注6)として知られるNRF2^(注7)を直接リン酸化し、細胞内の活性酸素を取り除くことを突き止めました（SMG1/DNA-PK―NRF2経路）。さらに、SMG1またはDNA-PKを阻害すると、がん細胞における細胞内の活性酸素が過剰に蓄積し、主にフェロトーシス^(注8)を介して、がん細胞の生存率が選択的に低下することがわかりました。これらの結果は、細胞が酸化ストレスから身を守る新たな仕組みの発見であると同時に、SMG1またはDNA-PKをターゲットとするがん治療の応用が期待されるものです。

本研究の成果はシュプリンガーネイチャー社が発行する医学・生物学分野の学術雑誌「Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）」オンライン版に2026年8月3日（英国時間午前10時）に掲載されました。

なお、本論文の一部は、創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（BINDS）（研究代表者：東北大学大学院医学系研究科 抗体創薬学分野 加藤 幸成教授）の支援を受けて実施されました。

【用語解説】

(注1)活性酸素：細胞が呼吸する際に生じる反応性に富んだ酸素に由来する分子群で、過剰に蓄積すると細胞が傷つき、老化や炎症疾患、がんの発生に関わると言われている。

(注2)リン酸化酵素：細胞内のタンパク質にリン酸基という目印をつける酵素で、タンパク質の構造や働きを変え、細胞内のさまざまな仕組みに関わる。

(注3)SMG1：細胞内のストレス応答に関わるリン酸化酵素で、遺伝子が働くために合成されるmRNAの品質管理に重要な因子であることが知られている。

(注4)DNA-PK：細胞内のストレス応答に関わるリン酸化酵素で、遺伝子の地図であるDNAの修復に関わる酵素として知られている。

(注5)酸化ストレス：細胞は活性酸素を取り除く仕組みによって自身を守っているが、何かしらの原因で活性酸素の発生と除去のバランスが崩れ、活性酸素が過剰に蓄積した状態のことで、細胞が傷つく原因となる。

(注6)転写因子：細胞内の遺伝子を機能させる因子でmRNAを合成させる。

(注7)NRF2：酸化ストレスから細胞を守る遺伝子のmRNAを合成する転写因子である。

(注8)フェロトーシス：酸化ストレスによって細胞の膜が酸化されて生じる過酸化脂質を引き金として、細胞膜が壊れることで細胞が死に至る現象である。生体内においてがん細胞の除去や神経変性疾患、虚血性疾患などに関わることが知られ、近年精力的に研究されている。

【論文情報】

タイトル：Two stress-responsive kinases suppress ferroptosis by activating antioxidant programs under mild oxidative stress
著者： 藤川 由美子1,2,＊、今井 大達1,3、大貫 哲男4、星野 耕二5、Marco A. De Velasco6、松尾 一彦7、黒澤 瞳8、青柳 杏子8、廣瀬 博子8,9、中村 良恵8、内山 晃子8、鈴木 香絵8、水口 真理子1,10、高橋 秀尚9、長田 裕之11,12、加賀谷 紀貴13、新家 一男14、里深 博幸15、加藤 幸成15、黒柳 秀人3、内海 大介16、高橋 健造17、中山 隆志7、植村 天受18、上村 博司5、吉田 稔4,19,20、大野 茂男2,8,†、山下 暁朗1,21,†　＊筆頭著者、†責任著者
掲載誌：Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT, Springer Nature）
DOI：10.1038/s41392-026-02892-1

詳細（プレスリリース本文）

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